Révéler les causes, décrypter les fonctions. ouvrir de nouvelles voies prophylactiques, thérapeutiques et diagnostiques

Bioaster Microbiota Program

L’essentiel du programme Microbiote

Comprendre, prédire et manipuler les écosystèmes hôte-microbiote.

100 000 milliards de cellules, 200 types cellulaires et 25 000 gènes pour l’homme ; 1 billiard de microbes, plus de 1 000 espèces et 3,3 millions de gènes pour le microbiote. La cause est entendue : nous ne sommes plus un organisme mais un écosystème, fruit de la symbiose entre nos cellules et les microbes (bactéries, levures, champignons et virus) qui peuplent notre peau et nos muqueuses : tube digestif, yeux, bouche, vagin et voies respiratoires. Découvertes après découvertes, le microbiote révèle ainsi ses multiples bienfaits effets sur notre physiologie : il nous protège contre les pathogènes (en les privant de nutriments, en produisant des composés bactéricides, en renforçant notre barrière épithéliale…), contribue à la synthèse de vitamines, à la transformation des aliments en nutriments et en énergie, au développement de notre système immunitaire… Les dysfonctionnements du microbiote (les dysbioses) sont observées dans des maladies aussi diverses que l’obésité, les allergies, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, l’encéphalopathie hépatique, le diabète de type 2, l’autisme…

Comme à chaque fois que nous engageons l’exploration d’un nouveau monde, ces découvertes soulèvent à leur tour de nombreuses questions : comment le microbiote façonne-t-il notre système immunitaire ? Dans combien de maladies ces dysbioses sont-elles retrouvées ? Sont-elles la cause ou la conséquence de ces pathologies ? Quels sont les populations bactériennes et les mécanismes biologiques impliqués ? Comment en tirer parti ?…

À l’interface de la médecine et de la santé, BIOASTER et ses partenaires tentent aujourd’hui de mieux comprendre, prédire et manipuler les écosystèmes hôte-microbiote à l’aide des nouveaux outils de la biologie tels que les analyses omiques, la bioinformatique et la gnotobiologie.

Une approche ” écologique “

Le développement des analyses méta-génomiques a considérablement enrichi les connaissances scientifiques concernant la composition du microbiote. A l’instar de nos empreintes digitales, notre microbiote intestinal est unique car 50% des espèces microbiennes sont propres à chaque individu. Il est dominé par 4 grands phylas de bactéries (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria et Proteobacteria). La diversité génétique et microbienne de cette population bactérienne est moindre chez les patients diabétiques ou atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. 

Ce premier inventaire est cependant loin de refléter la complexité du microbiote. À lui seul, notre microbiote intestinal abrite des centaines d’espèces bactériennes différentes parmi lesquelles des symbiotes vraies et des pathobiotes (très minoritaires). Certaines de ces bactéries circulent librement dans le colon quand d’autres sont fixées à des particules alimentaires ou se conjuguent au mucus pour former des biofilms. Ces bactéries communiquent entre-elles (en échangeant des gènes et en sécrétant des métabolites) et avec l’hôte qui les abrite (via une multitude de signaux et de récepteurs).  Leur fermentation produit aussi des gaz (H2, CO2, CH4) et un grand nombre de composés chimiques. Enfin, si les dysbioses semblent être impliquées dans un nombre toujours plus grand de maladies, il reste plus complexe de dépasser le stade de la corrélation.

Pour faire émerger de nouvelles stratégies prophylactiques, diagnostiques et thérapeutiques de cette complexité, le programme’unité met en œuvre une approche résolument écologique du microbiote. En conjuguant les méta-omiques, la microbiologie, les échantillons biologiques, l’imagerie et les modèles prédictifs, BIOASTER et ses partenaires académiques et industriels :

  • Explorent les interactions hôte-microbiote en situation normale et pathologique (maladies infectieuses, métaboliques et inflammation chronique) et sous l’effet du traitement (antimicrobien et vaccin) ou de l’alimentation (pré et probiotiques).
  • Mesurent leur impact sur l’écologie microbienne, le fonctionnement des différents microbiotes et la physiologie de l’hôte.
  • Évaluent le potentiel de biomarqueurs à visée diagnostique, pronostique ou prédictive

De nouveaux modèles in vitro

Près de 70% des bactéries qui composent le microbiote humain sont incultivables et nombre d’entre-elles sont strictement anaérobies (ce qui impose de les cultiver sans oxygène). Ces obstacles ont conduit les scientifiques à se tourner vers la méta-génomique et les modèles in vivo. À ce jour, peu de systèmes de culture cellulaire ont été développés et si les modèles in vitro de tractus digestif permettent de mimer une ou plusieurs étapes de la digestion (dans l’estomac, l’intestin grêle ou le colon) ils sont néanmoins incapables de reproduire la complexité des relations hôte-microbiote.

BIOASTER tente aujourd’hui de mettre au point les modèles qui permettront d’accélérer la validation des hypothèses générées par la méta-omique et les analyses à haut débit. L’objectif vise notamment à développer des plateformes de screening phénotypique de nouvelle génération, des systèmes de co-culture de cellules humaines et de microbes (indispensables à l’étude des relations entre les bactéries commensales et les cellules de l’hôte), des nouveaux modèles de micro-intestins sur puce.

Des modèles in vivo innovants et standardisés

À l’instar de la méta-omique, la gnotobiologie est un outil technologique incontournable pour l’étude du microbiote. Ainsi, nombre de découvertes récentes ont été réalisées à l’aide de souris axéniques (des animaux sans microbiote nés sous césarienne et élevés en condition stérile) ou gnotoxéniques (l’inoculation d’une ou plusieurs microflores microbiennes dans le tube digestif de ces souris).

Avec les avancées de l’ingénierie génétique, ces modèles sont devenus de plus en plus sophistiqués. Aujourd’hui n’importe quelle lignée murine (isogénique, knock-out, knock-in) peut donner lieu à une souris axénique. Une fois recolonisés par une microflore intestinale contrôlée, ces animaux modèles permettent ainsi de mesurer l’impact de différents facteurs (alimentation, composés toxiques, traitements, souches bactériennes, pathogènes…) sur la microflore et la muqueuse intestinale.

Aujourd’hui, le programme tente de répondre aux nouveaux enjeux de la gnotobiologie : le déficit de modèles axéniques de maladies humaines, l’amélioration des modèles existants et la nécessaire standardisation de ces modèles (des modèles « isobiotiques » d’une variabilité phénotypique minimale dans lesquels sont implantés des flores microbiennes hautement stables qui transfèrent leurs gènes horizontalement et verticalement). Grâce à son unité « modèles précliniques et imagerie » et ses équipements de pointe, BIOASTER bénéficie d’une très forte expertise dans ce domaine.

FOCUS

ANOXIC PLATFORM:

Pour mieux comprendre la technology designed by BIOASTER, retrouvez la vidéo ANOXIC plateform :

Immunobiotic : impact des bactéries probiotiques sur la réponse immunitaire

Unite Microbiote

Aujourd’hui, les scientifiques ont toujours beaucoup de mal à prédire l’impact des probiotiques sur les communautés microbiennes complexes que nous abritons. Avec ses partenaires académiques et industriels (Institut Pasteur, Imagine et Danone Research), BIOASTER a engagé en 2013 un programme de R&D qui vise à mesurer l’impact de différents probiotiques sur la réponse immunitaire (la résistance aux infections du tractus respiratoire, la réponse aux vaccins et l’apparition éventuelle d’allergies).

Attendus en 2017, les résultats de ce programme devraient permettre d’identifier les cibles de ces probiotiques et en retour de sélectionner des souches bactériennes dotées d’un profil immunitaire favorable.