De la vaccinomique à la vaccination personnalisée : prendre en compte toute la diversité microbienne et celle de l’hôte

Bioaster Vaccines Program

L’essentiel du programme Vaccins

Améliorer l’efficacité et la sécurité des vaccins.

La vaccination de masse constitue l’une des plus grandes victoires médicales du 20ème siècle. Elle a ainsi permis d’éradiquer la variole, de réduire spectaculairement l’incidence de maladies comme le tétanos, la fièvre jaune, la rubéole ou la poliomyélite et de prévenir l’apparition de cancers d’origine microbienne. Au vu de son impact sur la mortalité et la morbidité, la vaccination figure ainsi au deuxième rang des progrès les plus impactant de l’histoire de la santé, juste derrière l’accès à l’eau potable ! L’histoire des vaccins est pourtant loin d’être terminée : beaucoup de pathogènes résistent encore à la science (plasmodium, leishmanies, pathogènes entériques…), de nouveaux virus apparaissent dans les pays en voie de développement (virus de l’immunodeficience acquise, virus Ebola, coronavirus à l’origine de l’épidémie de SRAS, virus Zika…) tandis que d’autres pathogènes ré-émergent dans les pays développés (tuberculose, coqueluche…).

La vaccination se doit de progresser afin de prendre en compte la diversité des individus. En effet, la susceptibilité aux infections, la sensibilité à la vaccination ou l’intensité et la qualité de la réponse immunitaire varient fortement d’une population, d’un individu et d’un âge à l’autre. A travers des projets regroupant des partenaires académiques et industriels, BIOASTER souhaite participer au développement de nouvelles générations de vaccins de haute précision prenant en compte toute la diversité microbienne et celle de l’hôte afin d’en améliorer l’efficacité et la sécurité.

Jusqu’à la fin du XXe siècle, les connaissances scientifiques et l’expertise technologique n’ont pas permis aux scientifiques de relever les nombreux défis auxquels ils étaient confrontés dans le domaine de la vaccinologie :

  • Complexité du cycle de vie de certains parasites,
  • Grande variabilité antigénique de nombreux pathogènes (ex : Trypanosoma brucei ouBorellia reccurentis),
  • Difficulté à travailler sur des pathogènes très virulents (ex : Agents pathogènes de classe 4 par exemple) dont la culture in vitro est complexe (ex : Chlamydia )
  • L’absence de modèles pre-cliniques représentatifs de l’évolution d’une infection chez l’homme.

Les avancées récentes dans les domaines de l’immunologie et de la microbiologie ont néanmoins profondément changé notre vision du monde microbien et des relations hôtes-pathogènes. En particulier, en combinant l’accès aux échantillons biologiques (plateforme BioSpecimens) et les outils de la biologie des systèmes (omiques, immunoprofiling, modèles prédictifs) actuellement disponibles à BIOASTER. En tirant le meilleur parti de ces outils scientifiques de pointe, le programme vaccin a pour ambition d’améliorer l’efficacité et la sécurité des vaccins, et il se fixe 4 axes majeurs d’innovations :

1/ Prédire l’efficacité et la sécurité des vaccins

De l’approche empirique à la vaccinomique

En près de 20 ans, la conception des vaccins a profondément changé (cf figure ci-dessous). Si les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, BCG…) et les vaccins inactivés (des « pathogènes complets » contre la poliomyélite ou l’hépatite A ou des fragments de pathogènes pour la diphtérie, le tétanos ou l’hépatite B) sont encore largement utilisés, la vaccinologie est résolument passée à l’ère du génie génétique et de l’ingénierie. La première a donné naissance à une multitude d’approches (vaccins recombinants, conjugués, par sous unités, vaccins à ADN, à ARN…) et la seconde a permis la multiplication des vecteurs (bactéries ou virus rendus inoffensifs qui délivrent le ou les antigènes d’intérêt aux cellules immunitaires) et des voies d’administration (intramusculaire, transdermique, nasale, orale, vaginale…).

La vaccinologie « inverse » a marqué une nouvelle étape dans la rationalisation des vaccins. A partir des séquences génomiques des pathogènes, nous pouvons désormais, identifier les protéines d’intérêt vaccinal,, les combiner à façon, produire de façon accélérée ces antigènes potentiels afin de sélectionner les candidats les plus immunogènes.

Identifier de nouveaux mécanismes de protection et optimiser les stratégies et les approches vaccinales

En dépit de ces avancées, il est parfois difficile d’anticiper les réactions locales ou systémiques rares des vaccins ou de prédire leur efficacité dans certaines situationsEn complément d’autres facteurs (désolidarisation, syndrome du risque zéro, défauts de communication…), cette relative incertitude contribue à alimenter la défiance à l’égard des vaccins, conduisant certains habitants des pays occidentaux à renoncer aux vaccinations les plus nécessaires.

À l’aide des nouveaux outils de la microbiologie intégrative et systémique, BIOASTER, à travers des projets collaboratifs, identifie et caractérise :

  • Des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité et de l’innocuité des futurs vaccins (selon le profil immunitaire des patients, leur entérotype, les sérotypes du pathogène…),
  • Des signatures moléculaires prédictive de la réponse au vaccin des effecteurs innés (cellules dendritiques, cellules NK…) ou des cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes B et lymphocyte T CD4ou CD8+),
  • De nouveaux modèles pré-cliniques…

BIOASTER entend ainsi contribuer à l’identification de nouveaux mécanismes de protection et à la rationalisation des stratégies (antigènes, adjuvants et voies d’administration par exemple) et des approches (vaccins, diagnostic, antimicrobiens, probiotiques).

2/ Mettre en œuvre des stratégies vaccinales personnalisées

Si l’objectif est de rendre les vaccins plus prédictifs, l’autre grand défi vise à mieux appréhender le risque individuel face aux infections et à personnaliser les vaccins. Il s’agit cette fois de mettre au point des vaccins « sur mesure » adaptés aux profils des individus ou des populations visées : des vaccins prioritairement destinés aux habitants des régions pauvres (choléra, dengue, tuberculose…), aux patients âgés ou souffrant de maladies chroniques qui doivent se protéger des infections respiratoires (grippe, tuberculose, pneumocoque…) ou encore de nouvelles combinaisons vaccinales pour réduire le nombre d’injections chez les enfants (vaccin pentavalent/hépatite B), mais aussi de préserver les adolescents des infections causées, par exemple, par le papillomavirus et le virus de l’herpès qui sont sexuellement transmissibles et sont à l’origine de cancers, et enfin entretenir l’immunité des adultes (diphtérie/tétanos/coqueluche/hépatite B/poliomyélite).

Pour conduire ces programmes de vaccinologie personnalisée, BIOASTER contribue aux plans de développement clinique, optimise la collecte (plateforme centralisée d’accès aux échantillons : biospecimens), la préparation et l’analyse des échantillons biologiques. BIOASTER explore également les différents paramètres de la réponse biologique (facteurs génétiques, épigénétiques, environnementaux, statut immunitaire, métabolique…) et développe des modèles prédictifs et des solutions technologiques innovantes (approches microfluidiques, méthodes analytiques, criblage d’antigènes…). Dans leurs globalités, ces contributions permettent d’accélérer l’identification et la validation de nouvelles constructions vaccinales et les biomarqueurs associés.

3/ Rationaliser la conception des adjuvants

Retrouvés dans la quasi-totalité des vaccins, les adjuvants permettent de renforcer la réponse immunitaire : ils sont notamment utilisés dans les nouvelles constructions vaccinales à base d’antigènes sous-unitaires ou  recombinants, moins réactogènes mais aussi moins immunogènes que les pathogènes entiers. En complément des composés « historiques » (sels d’aluminium, microparticules, émulsion de squalène…), les scientifiques ont récemment mis au point de nouveaux adjuvants à base de motifs moléculaires caractéristiques des micro-organismes ou PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns), tels que les lipopolysaccharides, les peptidoglycanes, la flagelline ou encore des acides nucléiques bactériens et viraux) qui stimulent l’immunité immédiate dont la première ligne de défense est assurée par les cellules dendritiques. À l’aide de leurs radars spécialisés (les récepteurs de la famille Toll ou TLR), les cellules dendritiques détectent ces signaux de danger, initient et orchestrent en retour la réponse immunitaire innée et adaptative.

Depuis près d’un siècle, les adjuvants ont ainsi permis d’améliorer la couverture vaccinale en contribuant à la protection croisée en prévenant les infections par des souches virales non représentées dans le vaccin, en réduisant la quantité d’antigène par dose et le nombre de doses. En dépit de ce succès, le mécanisme d’action des adjuvants est souvent mal connu leur formulation peut être complexe.

En combinant les modèles in vivo et in vitro ainsi que les technologies omiques, BIOASTER contribue à améliorer nos connaissances des mécanismes d’action des adjuvants. Ceci permettant à terme de mettre au point une nouvelle génération d’adjuvants conçue pour stimuler de façon sélective les différentes voies de signalisation de l’immunité innée et adaptative.

4/ Optimiser la production des vaccins

De complexité sans cesse croissante (sophistication des constructions vaccinales, diversification des types de vaccins, des systèmes d’expression, des modes d’administration…), la production des vaccins doit satisfaire 3 enjeux : la quantité (chaque année les laboratoires biopharmaceutiques produisent des milliards de doses de vaccins), la qualité (l’efficacité et l’innocuité du vaccin doit être garantie, de la production à l’administration) et la plasticité (les longs cycles de production des vaccins sont peu adaptés à l’émergence de vaccins contre de nouveaux pathogènes ou ré-émergents. ).

Au travers de ses programmes de R&D collaboratifs, BIOASTER entend améliorer à la fois le processus de développement des vaccins et la qualité de la production. Grâce à la microfluidique, l’institut développe ainsi des « organes sur puce » dans le but de réduire l’utilisation de modèles animaux aux cours des analyses de toxicologie. Des stratégies innovantes permettant l’optimisation de la production des vaccins sont également évaluées en combinant les technologies omiques et l’immuno-profiling pour identifier de nouveaux biomarqueurs.

FOCUS

COLI XXL : optimiser la lipidation des protéines pour augmenter leur immunogénicité

Schéma Vaccins

Parmi les nombreuses modifications post-traductionnelles des protéines, la lipidation est un processus clef qui conditionne non seulement la fonction de certaines protéines mais aussi le pouvoir infectieux du pathogène qui les porte. Ainsi, les protéines lipidées purifiées à partir d’extraits du pathogène ou produites par génie génétique se révèlent souvent très immunogéniques. Malheureusement elles sont aussi très difficiles à produire en grande quantité.

Avec ses partenaires académiques et industriels (Institut Pasteur, Sanofi et Merial), BIOASTER a engagé la transformation d’une souche de bactérie Escherichia coli en « super usine à lipidation ». Cette dernière devrait permettre de produire de façon simple, rapide et reproductible des protéines fortement lipidées à même d’augmenter l’efficacité des vaccins.